Accélérer l’avancée des connaissances en génomique : séquencer l’exome
Tous les gènes ont des fonctions spécifiques.
Cependant, la fonction de tous les
gènes n’est pas
toujours connue.
Chaque gène présente de nombreuses variations à l'origine de la diversité des
individus.
Certaines variations d'un ou plusieurs gènes sont à l'origine de maladies
génétiques.
Il est important d’identifier la modification de l’ADN au sein des gènes, responsable de la
maladie
de la personne.
ll existe plus de
6 000
maladies génétiques répertoriées chez l’être humain
pour seulement
3 200
gènes responsables identifiés.
La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.
Améliorer la connaissance des maladies génétiques
Une meilleure connaissance de ces maladies et donc de leur prise en charge passe par une analyse approfondie du génome, à la recherche des mutations impliquées dans ces maladies génétiques.
Malheureusement, l’identification des gènes en cause dans ces maladies s’avère très difficile du fait de la diversité des mutations à mettre en évidence dans le patrimoine génétique d’une personne (le génome humain).
La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.
Le séquençage de l’exome
Les évolutions technologiques permettent une approche plus ciblée de la détection des maladies génétiques : le séquençage de l’exome
Exome (m) :
Le terme "exome" désigne une partie des gènes, environ 1,5 % des 20 000
gènes, qui regroupe plus de 85 % des mutations associées aux maladies génétiques.
Il est aujourd’hui possible d’analyser les 20 000 gènes en même temps grâce à ce séquençage.
Il apporte des réponses sur les variations génétiques par rapport à des gènes de référence dont l’interprétation est à ce jour moins difficile que celle de l’analyse du génome.
Le décryptage du seul exome accélère l’avancée des connaissances en génomique et représente un espoir diagnostique et thérapeutique pour les patients atteints de maladie génétique aux origines non identifiées.
Quels gènes seront testés ?
Les gènes connus pouvant être à l’origine de la maladie seront analysés dans un premier temps.
Si aucune modification génétique n’est trouvée, l’ensemble de l’exome sera alors étudié dans l’espoir d’identifier le gène qui pourrait être responsable de la survenue de la maladie.
Quel type de prélèvement pour le séquençage de l’exome ?
Une prise de sang suffit à partir de laquelle l’ADN sera extrait. Il est souvent demandé un échantillon de sang des parents du patient afin de mieux interpréter les résultats de l’analyse de l’exome.
Avant tout prélèvement, le patient ou son représentant légal devra donner son consentement par écrit et sur lequel il peut revenir à tout moment de sa prise en charge.
Différentes issues possibles pour le patient après le séquençage de l’exome
A l’issue du séquençage de l’exome, plusieurs issues sont possibles :
L’équipe médicale identifie une ou plusieurs modifications génétiques qui pourraient expliquer la maladie du patient.
Un diagnostic est ainsi posé permettant d’adapter le conseil génétique pour la famille.
Une ou plusieurs modifications génétiques ont été identifiées mais elles ne permettent pas d’établir assurément le lien avec la maladie.
Dans ce cas, il peut être proposé au patient de poursuivre les tests chez d’autres membres de sa famille. Le médecin aide le patient en vue d’informer sa famille et de lui demander de réaliser des tests génétiques complémentaires.
Si aucune modification pouvant expliquer la maladie du patient n’est trouvée, les analyses pourront être poursuivies au fil de l’évolution des connaissances en génétique.
Il est possible que le séquençage de l’exome révèle des informations génétiques qui ne sont pas en lien avec la maladie initiale pour laquelle l’exome a été étudié.
Ces informations génétiques peuvent concerner l’identification de mutations connues pour leur implication dans la survenue possible d’une pathologie.
Par exemple :
Il est possible de découvrir une prédisposition au cancer ou une maladie cardiaque chez le
patient,
sans avoir eu l'intention de la chercher.
Les conséquences pour le patient ou les membres de sa famille peuvent être importantes. C’est la raison pour laquelle la décision de dévoiler ou non ces informations découvertes de façon fortuite doit être discutée entre le patient et les médecins avant la réalisation du test.
ADN, chromosomes, gènes : les fondements de la génétique
Chaque personne
est formée de
70 000
milliards
de cellules.
Dans chaque cellule, il y a un noyau qui contient nos chromosomes.
Nous avons
23 paires
de chromosomes.
22 paires dites « autosomes » (communes aux hommes et aux femmes)
Chaque paire est constituée d’un chromosome issu de la mère et d’un autre du père.
Et les gènes sont donc en deux copies.
Nos 23 paires de chromosomes sont composées par l’ADN.
Ce filament en forme de double hélice porte les gènes.
Un gène est donc une fraction de l’ADN.
L’ADN est composé de
4 éléments
chimiques
qui constituent le code de notre patrimoine génétique :
Adénine
Thymine
Cytosine
Guanine
Sur cet ADN donc dans les chromosomes se trouvent nos gènes : ils forment notre
Patrimoine génétique
unique à chacun et transmis par nos parents.
C'est le
Mode
d'emploi
de tout l’organisme. Il dicte son fonctionnement et son apparence.
L’espèce humaine possède environ
20 000 gènes.
C’est le génome.
Les gènes indiquent à chaque cellule son rôle dans l’organisme.
À partir de l’information qu’ils contiennent, les cellules synthétisent des protéines
indispensables à la vie.
C'est la
traduction du code génétique.
Nous produisons des milliers de protéines différentes. Le fonctionnement de notre corps repose sur ces protéines.
Par exemple :
La myosine est une protéine qui sert à la contraction des muscles.
La mélanine protège la peau et lui donne sa couleur.
Quand un gène ou un chromosome est modifié ou supprimé : les protéines concernées sont mal ou pas du tout produites.
Par exemple :
Quand la myosine est mal produite à cause d’un gène muté, la personne développe une maladie génétique appelée une myopathie, qui entraîne un dysfonctionnement des muscles.
Quand le mode d’emploi de l’organisme (chromosome ou ADN) comporte des erreurs qui provoquent une mauvaise synthèse des protéines et donc des dysfonctionnements, c’est
Une maladie
génétique
héréditaire
Hérédité et transmission d’une maladie génétique
L'hérédité, du latin hereditas, « ce dont on hérite », est un bagage
transmis par nos parents, qui en ont eux-mêmes hérité de leurs propres parents.
Ce bagage
est contenu dans nos gènes, eux-mêmes portés par les chromosomes.
Lors de la fécondation, la mère et le père donnent chacun la moitié de leur capital génétique pour créer celui de leur enfant. Ce partage se fait de façon aléatoire et forme le plan biologique de l'enfant.
Il existe des milliards de combinaisons et chaque individu est unique !
Nous possédons 2 copies de
chaque gène : l'une est donnée
par le père, l'autre par la mère.
Ces 2 versions peuvent
transporter une information
différente. C'est pourquoi nous
sommes tous différents.
Une maladie génétique peut être due à une anomalie génétique au niveau du gène (mutation) ou au niveau du chromosome.
Cette anomalie peut être héritée. Il y a 3 principaux types de transmission de maladies génétiques :
Transmission récessive
Si une personne n'a qu'une seule
copie mutée, elle ne développe pas
la maladie et est dite «porteuse saine».
Si les deux parents sont porteurs sains,
le risque d'avoir un enfant malade (qui
hérite de 2 copies mutées) est de 1/4,
à chaque grossesse.
Exemple
La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission récessive. Les personnes malades ont hérité de 2 copies mutées du gène.
Transmission dominante
Il suffit d'être porteur d'une copie du gène muté pour être malade. Une personne malade a un risque de 1/2 de transmettre sa maladie à chaque grossesse.
Exemple
La maladie de Huntington est une maladie héréditaire à transmission dominante.
Transmission dominante
Liée au chromosome X
Seuls les garçons peuvent être malades. Si la mère est porteuse d'un chromosome X muté, le risque d'avoir à chaque grossesse un enfant atteint est de 1/2 pour les garçons et de 0 pour les filles.
Exemple
L’hémophilie est une maladie héréditaire liée au chromosome X.
Exemple de caryotype masculin :
Le caryotype :
La caryotype est l'ensemble des 23 paires de chromosomes humains. Chaque paire est composée de deux chromosomes identiques.
Certaines maladies génétiques ne sont pas héréditaires ! Elles surviennent lors de la fécondation ou au cours de la grossesse.
Par exemple :
La trisomie 21 est généralement due à une anomalie accidentelle de la 21e paire de chromosomes. La personne en possède 3 au lieu de 2. C'est bien une maladie génétique mais pas héréditaire.
L'hérédité n'est pas figée.
Certains de nos caractères
héréditaires peuvent être influencés
par notre environnement
et notre mode de vie.
Les vrais jumeaux ont le même capital génétique.
Ils peuvent cependant présenter des différences physiques et physiologiques en fonction de leur environnement et de leur mode de vie. Par exemple, si les gènes définissent en principe notre gabarit, notre alimentation peut affecter notre croissance, notre taille définitive ou notre poids.
Certaines maladies génétiques dites plurifactorielles sont dépendantes de plusieurs gènes et de
causes extérieures.
Elles sont très sensibles aux facteurs environnementaux et à l’exposition à certaines substances (comme
le tabac, la pollution, par exemple).
Étapes du parcours de soins en génétique
Différentes situations (maladie dans la famille, symptôme d’une maladie, grossesse pathologique...) peuvent amener à consulter un médecin généticien.
Consultation :
la prescription du test génétique
Lors de cette consultation, le médecin interroge le patient sur son histoire familiale et médicale. Le médecin explique qu’il recherche une maladie familiale donc génétique.
Le patient signe son consentement pour réaliser le test génétique après avoir été informé des particularités de ces examens.
Prélèvement
Un prélèvement sanguin est effectué chez le patient.
Analyse
de l’ADN du patient au laboratoire spécialisé
Le tube de sang prélevé est ensuite étudié par un biologiste spécialisé en génétique au sein d’un laboratoire spécialisé. Il regarde de près l’ADN du patient ou ses chromosomes.
Les maladies génétiques étant rares et leur analyse souvent complexe, les laboratoires travaillent en réseau, chacun développant une expertise spécifique.
En France, plus de
1 000
maladies différentes peuvent être diagnostiquées.
Le biologiste du laboratoire rédige une synthèse du test et ses conclusions.
Ces résultats sont envoyés directement au médecin qui a prescrit le test.
Consultation :
remise des résultats au patient
Le médecin transmet directement les résultats au patient.
Si le test révèle une anomalie ou une maladie génétique, le
médecin donne alors toutes les explications nécessaires au patient sur :
La maladie concernée
Ses conséquences
La prise en charge médicale
Si une maladie génétique grave est détectée :
le patient doit prévenir les membres de sa famille, qui peuvent aussi être concernés et bénéficier de
mesures de prévention ou de soin.
C’est l’information de la parentèle.
Prise en charge
médicale et soutien psychologique
Dans le cas d’une maladie génétique, l’accompagnement médical et psychologique du patient
est
fondamental.
Selon la maladie concernée, le patient sera suivi par différents spécialistes : kinésithérapeutes,
psychologues, neurologues, généticiens cliniciens, etc.
Le conseil génétique
Le conseilleur en génétique est là pour répondre aux questions des patients tout au long du parcours.
Histoire de la génétique médicale
Découverte des lois de l'hérédité
par George Mendel
L’hérédité à un lien avec le noyau de nos cellules
C’est la découverte réalisée en 1880 par les biologistes allemands OSCAR HERTWIG et EDUARD STRASBURGER, grâce à des observations au microscope et des raisonnements théoriques.
La théorie chromosomique de l’hérédité
est proposée par Walter Sutton.
Les chromosomes sont les supports des gènes
Cette découverte est réalisée par Thomas Morgan.
Découverte de la structure en double hélice de l’ADN
par Francis Crick, James Watson, et Maurice Wilkins.
Réalisation du ler compte exact des chromosomes humains
par Joe Hin Tjio.
Un lien est établi entre un handicap mental et une anomalie chromosomique
Raymond Turpin, Jérôme Lejeune et Marthe Gauthier découvrent l'existence d'un chromosome en trop sur la 21e paire.
Le code génétique est mis à jour
grâce à François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff qui découvrent le fonctionnement des gènes.
Mise en place du séquençage
C’est le début de la lecture des gènes.
Lancement du programme de séquençage entier du génome humain
Le « Human Genome Project » voit le jour pour comprendre, dépister, prévenir et tenter de soigner les maladies génétiques.
Premier succès partiel de la thérapie génique
chez une fillette atteinte d’un déficit immunitaire.
Mise à disposition de la cartographie du génome humain
qui permet d'accélérer les recherches sur les maladies génétiques.
Découverte de nouvelles technologies
comme les puces à ADN et les techniques d'amélioration du diagnostic, vers le milieu des années 1990.
Amélioration permanente
des techniques d'analyses des chromosomes et des gènes
Séquençage
du génome humain
Il est établi que l'espèce humaine possède environ 20 000 gènes.
Le séquençage du premier génome entier a duré 10 ans et a coûté plus de 2 milliards de dollars !
Aujourd'hui, il coûte environ 1 000 euros et prend environ 15 jours.
Augmentation du nombre de personnes qui bénéficient de tests génétiques et des diagnostics, ce qui permet une meilleure prise en charge des patients et de leur famille.
