Accélérer l’avancée des connaissances en génomique : séquencer l’exome
Tous les gènes ont des fonctions spécifiques.
Cependant, la fonction de tous les
gènes n’est pas
toujours connue.
Chaque gène présente de nombreuses variations à l'origine de la diversité des
individus.
Certaines variations d'un ou plusieurs gènes sont à l'origine de maladies
génétiques.
Il est important d’identifier la modification de l’ADN au sein des gènes, responsable de la
maladie
de la personne.
ll existe plus de
6 000
maladies génétiques répertoriées chez l’être humain
pour seulement
3 200
gènes responsables identifiés.
La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.
Améliorer la connaissance des maladies génétiques
Une meilleure connaissance de ces maladies et donc de leur prise en charge passe par une analyse approfondie du génome, à la recherche des mutations impliquées dans ces maladies génétiques.
Malheureusement, l’identification des gènes en cause dans ces maladies s’avère très difficile du fait de la diversité des mutations à mettre en évidence dans le patrimoine génétique d’une personne (le génome humain).
La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.
Le séquençage de l’exome
Les évolutions technologiques permettent une approche plus ciblée de la détection des maladies génétiques : le séquençage de l’exome
Exome (m) :
Le terme "exome" désigne une partie des gènes, environ 1,5 % des 20 000
gènes, qui regroupe plus de 85 % des mutations associées aux maladies génétiques.
Il est aujourd’hui possible d’analyser les 20 000 gènes en même temps grâce à ce séquençage.
Il apporte des réponses sur les variations génétiques par rapport à des gènes de référence dont l’interprétation est à ce jour moins difficile que celle de l’analyse du génome.
Le décryptage du seul exome accélère l’avancée des connaissances en génomique et représente un espoir diagnostique et thérapeutique pour les patients atteints de maladie génétique aux origines non identifiées.
Quels gènes seront testés ?
Les gènes connus pouvant être à l’origine de la maladie seront analysés dans un premier temps.
Si aucune modification génétique n’est trouvée, l’ensemble de l’exome sera alors étudié dans l’espoir d’identifier le gène qui pourrait être responsable de la survenue de la maladie.
Quel type de prélèvement pour le séquençage de l’exome ?
Une prise de sang suffit à partir de laquelle l’ADN sera extrait. Il est souvent demandé un échantillon de sang des parents du patient afin de mieux interpréter les résultats de l’analyse de l’exome.
Avant tout prélèvement, le patient ou son représentant légal devra donner son consentement par écrit et sur lequel il peut revenir à tout moment de sa prise en charge.
Différentes issues possibles pour le patient après le séquençage de l’exome
A l’issue du séquençage de l’exome, plusieurs issues sont possibles :
L’équipe médicale identifie une ou plusieurs modifications génétiques qui pourraient expliquer la maladie du patient.
Un diagnostic est ainsi posé permettant d’adapter le conseil génétique pour la famille.
Une ou plusieurs modifications génétiques ont été identifiées mais elles ne permettent pas d’établir assurément le lien avec la maladie.
Dans ce cas, il peut être proposé au patient de poursuivre les tests chez d’autres membres de sa famille. Le médecin aide le patient en vue d’informer sa famille et de lui demander de réaliser des tests génétiques complémentaires.
Si aucune modification pouvant expliquer la maladie du patient n’est trouvée, les analyses pourront être poursuivies au fil de l’évolution des connaissances en génétique.
Il est possible que le séquençage de l’exome révèle des informations génétiques qui ne sont pas en lien avec la maladie initiale pour laquelle l’exome a été étudié.
Ces informations génétiques peuvent concerner l’identification de mutations connues pour leur implication dans la survenue possible d’une pathologie.
Par exemple :
Il est possible de découvrir une prédisposition au cancer ou une maladie cardiaque chez le
patient,
sans avoir eu l'intention de la chercher.
Les conséquences pour le patient ou les membres de sa famille peuvent être importantes. C’est la raison pour laquelle la décision de dévoiler ou non ces informations découvertes de façon fortuite doit être discutée entre le patient et les médecins avant la réalisation du test.
ADN, chromosomes, gènes : les fondements de la génétique
Chaque personne
est formée de
70 000
milliards
de cellules.
Dans chaque cellule, il y a un noyau qui contient nos chromosomes.
Nous avons
23 paires
de chromosomes.
22 paires dites « autosomes » (communes aux hommes et aux femmes)
Chaque paire est constituée d’un chromosome issu de la mère et d’un autre du père.
Et les gènes sont donc en deux copies.
Nos 23 paires de chromosomes sont composées par l’ADN.
Ce filament en forme de double hélice porte les gènes.
Un gène est donc une fraction de l’ADN.
L’ADN est composé de
4 éléments
chimiques
qui constituent le code de notre patrimoine génétique :
Adénine
Thymine
Cytosine
Guanine
Sur cet ADN donc dans les chromosomes se trouvent nos gènes : ils forment notre
Patrimoine génétique
unique à chacun et transmis par nos parents.
C'est le
Mode
d'emploi
de tout l’organisme. Il dicte son fonctionnement et son apparence.
L’espèce humaine possède environ
20 000 gènes.
C’est le génome.
Les gènes indiquent à chaque cellule son rôle dans l’organisme.
À partir de l’information qu’ils contiennent, les cellules synthétisent des protéines
indispensables à la vie.
C'est la
traduction du code génétique.
Nous produisons des milliers de protéines différentes. Le fonctionnement de notre corps repose sur ces protéines.
Par exemple :
La myosine est une protéine qui sert à la contraction des muscles.
La mélanine protège la peau et lui donne sa couleur.
Quand un gène ou un chromosome est modifié ou supprimé : les protéines concernées sont mal ou pas du tout produites.
Par exemple :
Quand la myosine est mal produite à cause d’un gène muté, la personne développe une maladie génétique appelée une myopathie, qui entraîne un dysfonctionnement des muscles.
Quand le mode d’emploi de l’organisme (chromosome ou ADN) comporte des erreurs qui provoquent une mauvaise synthèse des protéines et donc des dysfonctionnements, c’est
Une maladie
génétique
héréditaire
Hérédité et transmission d’une maladie génétique
L'hérédité, du latin hereditas, « ce dont on hérite », est un bagage
transmis par nos parents, qui en ont eux-mêmes hérité de leurs propres parents.
Ce bagage
est contenu dans nos gènes, eux-mêmes portés par les chromosomes.
Lors de la fécondation, la mère et le père donnent chacun la moitié de leur capital génétique pour créer celui de leur enfant. Ce partage se fait de façon aléatoire et forme le plan biologique de l'enfant.
Il existe des milliards de combinaisons et chaque individu est unique !
Nous possédons 2 copies de
chaque gène : l'une est donnée
par le père, l'autre par la mère.
Ces 2 versions peuvent
transporter une information
différente. C'est pourquoi nous
sommes tous différents.
Une maladie génétique peut être due à une anomalie génétique au niveau du gène (mutation) ou au niveau du chromosome.
Cette anomalie peut être héritée. Il y a 3 principaux types de transmission de maladies génétiques :
Transmission récessive
Si une personne n'a qu'une seule
copie mutée, elle ne développe pas
la maladie et est dite «porteuse saine».
Si les deux parents sont porteurs sains,
le risque d'avoir un enfant malade (qui
hérite de 2 copies mutées) est de 1/4,
à chaque grossesse.
Exemple
La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission récessive. Les personnes malades ont hérité de 2 copies mutées du gène.
Transmission dominante
Il suffit d'être porteur d'une copie du gène muté pour être malade. Une personne malade a un risque de 1/2 de transmettre sa maladie à chaque grossesse.
Exemple
La maladie de Huntington est une maladie héréditaire à transmission dominante.
Transmission dominante
Liée au chromosome X
Seuls les garçons peuvent être malades. Si la mère est porteuse d'un chromosome X muté, le risque d'avoir à chaque grossesse un enfant atteint est de 1/2 pour les garçons et de 0 pour les filles.
Exemple
L’hémophilie est une maladie héréditaire liée au chromosome X.
Exemple de caryotype masculin :
Le caryotype :
La caryotype est l'ensemble des 23 paires de chromosomes humains. Chaque paire est composée de deux chromosomes identiques.
Certaines maladies génétiques ne sont pas héréditaires ! Elles surviennent lors de la fécondation ou au cours de la grossesse.
Par exemple :
La trisomie 21 est généralement due à une anomalie accidentelle de la 21e paire de chromosomes. La personne en possède 3 au lieu de 2. C'est bien une maladie génétique mais pas héréditaire.
L'hérédité n'est pas figée.
Certains de nos caractères
héréditaires peuvent être influencés
par notre environnement
et notre mode de vie.
Les vrais jumeaux ont le même capital génétique.
Ils peuvent cependant présenter des différences physiques et physiologiques en fonction de leur environnement et de leur mode de vie. Par exemple, si les gènes définissent en principe notre gabarit, notre alimentation peut affecter notre croissance, notre taille définitive ou notre poids.
Certaines maladies génétiques dites plurifactorielles sont dépendantes de plusieurs gènes et de
causes extérieures.
Elles sont très sensibles aux facteurs environnementaux et à l’exposition à certaines substances (comme
le tabac, la pollution, par exemple).
Étapes du parcours de soins en génétique
Différentes situations (maladie dans la famille, symptôme d’une maladie, grossesse pathologique...) peuvent amener à consulter un médecin généticien.
Consultation :
la prescription du test génétique
Lors de cette consultation, le médecin interroge le patient sur son histoire familiale et médicale. Le médecin explique qu’il recherche une maladie familiale donc génétique.
Le patient signe son consentement pour réaliser le test génétique après avoir été informé des particularités de ces examens.
Prélèvement
Un prélèvement sanguin est effectué chez le patient.
Analyse
de l’ADN du patient au laboratoire spécialisé
Le tube de sang prélevé est ensuite étudié par un biologiste spécialisé en génétique au sein d’un laboratoire spécialisé. Il regarde de près l’ADN du patient ou ses chromosomes.
Les maladies génétiques étant rares et leur analyse souvent complexe, les laboratoires travaillent en réseau, chacun développant une expertise spécifique.
En France, plus de
1 000
maladies différentes peuvent être diagnostiquées.
Le biologiste du laboratoire rédige une synthèse du test et ses conclusions.
Ces résultats sont envoyés directement au médecin qui a prescrit le test.
Consultation :
remise des résultats au patient
Le médecin transmet directement les résultats au patient.
Si le test révèle une anomalie ou une maladie génétique, le
médecin donne alors toutes les explications nécessaires au patient sur :
La maladie concernée
Ses conséquences
La prise en charge médicale
Si une maladie génétique grave est détectée :
le patient doit prévenir les membres de sa famille, qui peuvent aussi être concernés et bénéficier de
mesures de prévention ou de soin.
C’est l’information de la parentèle.
Prise en charge
médicale et soutien psychologique
Dans le cas d’une maladie génétique, l’accompagnement médical et psychologique du patient
est
fondamental.
Selon la maladie concernée, le patient sera suivi par différents spécialistes : kinésithérapeutes,
psychologues, neurologues, généticiens cliniciens, etc.
Le conseil génétique
Le conseilleur en génétique est là pour répondre aux questions des patients tout au long du parcours.
Histoire de la génétique médicale
Découverte des lois de l'hérédité
par George Mendel
L’hérédité à un lien avec le noyau de nos cellules
C’est la découverte réalisée en 1880 par les biologistes allemands OSCAR HERTWIG et EDUARD STRASBURGER, grâce à des observations au microscope et des raisonnements théoriques.
La théorie chromosomique de l’hérédité
est proposée par Walter Sutton.
Les chromosomes sont les supports des gènes
Cette découverte est réalisée par Thomas Morgan.
Découverte de la structure en double hélice de l’ADN
par Francis Crick, James Watson, et Maurice Wilkins.
Réalisation du ler compte exact des chromosomes humains
par Joe Hin Tjio.
Un lien est établi entre un handicap mental et une anomalie chromosomique
Raymond Turpin, Jérôme Lejeune et Marthe Gauthier découvrent l'existence d'un chromosome en trop sur la 21e paire.
Le code génétique est mis à jour
grâce à François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff qui découvrent le fonctionnement des gènes.
Mise en place du séquençage
C’est le début de la lecture des gènes.
Lancement du programme de séquençage entier du génome humain
Le « Human Genome Project » voit le jour pour comprendre, dépister, prévenir et tenter de soigner les maladies génétiques.
Premier succès partiel de la thérapie génique
chez une fillette atteinte d’un déficit immunitaire.
Mise à disposition de la cartographie du génome humain
qui permet d'accélérer les recherches sur les maladies génétiques.
Découverte de nouvelles technologies
comme les puces à ADN et les techniques d'amélioration du diagnostic, vers le milieu des années 1990.
Amélioration permanente
des techniques d'analyses des chromosomes et des gènes
Séquençage
du génome humain
Il est établi que l'espèce humaine possède environ 20 000 gènes.
Le séquençage du premier génome entier a duré 10 ans et a coûté plus de 2 milliards de dollars !
Aujourd'hui, il coûte environ 1 000 euros et prend environ 15 jours.
Augmentation du nombre de personnes qui bénéficient de tests génétiques et des diagnostics, ce qui permet une meilleure prise en charge des patients et de leur famille.
Caractéristiques et transmission des maladies génétiques
Caractéristiques
et transmission des maladies
génétiques
Il existe près de 6 000 maladies génétiques différentes dans le monde. La plupart d’entre elles sont rares et peu connues du grand public, et même de certains professionnels de santé. Leur point commun : elles sont toutes causées par une anomalie au niveau d’un gène ou d’un chromosome. Les maladies génétiques ont la particularité de pouvoir concerner non seulement la personne atteinte mais aussi sa famille.
L’ADN, au cœur des maladies génétiques
Le corps humain est constitué de milliards de cellules comportant chacune un noyau. Ce noyau renferme toute notre information génétique.
L’information génétique est répartie sur 46 chromosomes (organisés en 23 paires), chacun constitué d’ADN, porteur de nos gènes.
Il s’agit en quelque sorte d’un plan détaillé de notre corps, et des instructions qui permettent son bon fonctionnement. À la lecture de ce « plan », le corps produit tout ce dont il a besoin pour grandir, se développer, se défendre des agressions extérieures : en un mot, pour vivre !
Or, il arrive que ce « plan » comporte des anomalies qui peuvent être responsables de maladies génétiques :
Si l’anomalie résulte d’un problème au niveau du chromosome, on parle d’anomalie chromosomique. Ce type d’anomalies peut être dû à :
La présence d’un chromosome supplémentaire sur une des paires (trisomie)
L’absence d’un chromosome sur une des paires (monosomie)
Une partie d’un chromosome en trop ou manquante
Pour identifier ces anomalies chromosomiques, différents examens peuvent être prescrits selon l’indication parmi lesquels un caryotype ou une analyse chromosomique par puce à ADN.
Si l’anomalie résulte de la modification d’un gène (ADN), on parle généralement de mutation. Ces mutations peuvent entraîner des dysfonctionnements plus ou moins graves du corps humain : on parle alors de maladie génique.
Dans cette situation, la maladie peut être due à la mutation d’un seul gène (on parle alors de maladie monogénique) ou à la mutation de plusieurs gènes (maladie polygénique).
À quel moment de la vie est-ce qu’une maladie génétique apparaît ?
Certaines maladies génétiques se manifestent dès la naissance ou la petite enfance, comme la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne.
D’autres ne deviennent visibles qu’après plusieurs années sans symptômes apparents. C’est le cas de la chorée de Huntington, une maladie dont les premiers symptômes se manifestent aux alentours de 40 ans. Avant cela, la personne est porteuse de la maladie mais ne présente aucun signe, aucun symptôme : on parle alors de personne asymptomatique.
Une même maladie peut s’exprimer de différentes façons, avec différents symptômes, y compris entre les membres d’une même famille : c’est ce qu’on appelle l’expressivité variable d’une maladie. Les symptômes d’une maladie peuvent évoluer au cours de la vie.
Innée ou acquise : comment survient une maladie génétique ?
Une maladie génétique n’est pas forcément héréditaire.
Certaines maladies sont innées (car héritées de nos parents) : c’est le cas des maladies autosomiques (dominantes ou récessives) ou liées à l’X. Ce type de maladie est transmissible d’une génération à l’autre.
Elles peuvent être liées à une anomalie génétique survenue lors de la fabrication des gamètes (spermatozoïdes, ovocytes). Cette mutation est transmissible aux descendants.
Elles peuvent également survenir au cours de la vie et ne concerner que quelques cellules au sein de l’organisme (par exemple les cancers). Dans ce cas, la mutation n’est pas transmissible et n’a pas été héritée.
Les modes de transmission des maladies génétiques
Pour chaque paire, il y a un chromosome d’origine paternelle et un chromosome d’origine maternelle. Les 22 premières paires sont appelées autosomes.
La 23e paire est celle qui détermine le sexe de la personne. Il s’agit des chromosomes X et Y.
Toutes les maladies génétiques ne se transmettent pas de la même manière (cela dépend de leur mécanisme génétique).
Il existe trois principaux modes de transmission :
- Autosomique dominant
- Autosomique récessif
- Lié à l’X
Les maladies génétiques ne sont pas contagieuses ; elles ne peuvent pas se transmettre par l’air ou le contact, comme la grippe.
Ces maladies sont dues à des mutations de gènes localisés sur des chromosomes autosomes. La transmission de la maladie peut être dominante ou récessive :
Maladie autosomique dominante : la personne hérite d’une copie normale du gène d’un de ses parents, et d’une copie anormale du même gène de l’autre parent. Cela signifie que toute personne porteuse du gène muté est atteinte par la maladie, même si le deuxième exemplaire du gène est normal.
Maladie autosomique récessive : la personne doit hériter de deux copies défectueuses du même gène pour développer la maladie génétique (une copie transmise par la mère, une copie par le père). Si la personne hérite d’une seule copie défectueuse et que l’autre est normale, la copie normale va compenser le défaut de la copie anormale, dans la plupart des cas : ces personnes sont appelées « porteurs sains ». Les personnes porteuses saines ne développent pas la maladie mais peuvent la transmettre à leurs enfants.
Le chromosome X contient plusieurs gènes importants pour la croissance et pour le développement. Le chromosome Y est beaucoup plus petit et contient peu de gènes. Les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femmes possèdent deux chromosomes X.
Chez l’homme : l’homme possédant un seul chromosome X, si l’un des gènes sur ce chromosome est muté, il n’y a pas de copie normale du gène pour compenser son défaut. Cela signifie que l’homme sera atteint de la maladie.
Chez la femme : la femme possédant deux chromosomes X, si un gène situé sur l’un de ces chromosomes est muté, le gène normal de l’autre chromosome X peut compenser son défaut. Dans ce cas, la femme est une porteuse saine de la maladie liée à l’X. Dans certains cas, il arrive qu’elle présente des signes légers de la maladie.
Plus de précisions sur la transmission des maladies génétiques en images.
Est-il possible d'éviter de transmettre sa maladie génétique à ses enfants ?
Oui. Le diagnostic préimplantatoire (DPI) permet à des personnes ayant une maladie génétique grave et incurable de concevoir un enfant sans risquer de lui transmettre cette maladie génétique. Le DPI est autorisé à titre exceptionnel et effectué dans certaines conditions.
Pour aller plus loin
Professionnels de la génétique médicale
admin
La génétique médicale est un sujet complexe, qui nécessite un accompagnement particulier. Lors d’un parcours de soins en génétique, on peut être amené à rencontrer différents professionnels spécialisés dans ce domaine.
Le médecin généticien clinicien
Le médecin généticien exerce à l’hôpital et reçoit les patients en consultation, dès le début du parcours de soins. Il assure un rôle de diagnostic, de prévention et de coordination. Au sein de l’hôpital, le médecin généticien voit des patients aux pathologies très variées : déficience intellectuelle, maladies neurologiques, pathologies immunitaires, malformations, troubles sensoriels, certains cancers, etc.
Il établit l’arbre généalogique du patient et recense ses antécédents familiaux.
Il examine le patient et peut prescrire des examens complémentaires afin de compléter son diagnostic (radiographies, échographies, etc.).
Il informe le patient, ou ses parents s’il est mineur, des modalités de l’examen génétique et de ses conséquences psychologiques et thérapeutiques.
Il peut être amené à prescrire un examen génétique adapté, selon la maladie suspectée et les souhaits du patient.
Comment se déroule un examen génétique ?
En général, un examen génétique n’exige qu’une prise de sang. Le médecin qui le prescrit fait signer un consentement au patient avant l’examen. Plusieurs semaines ou mois peuvent s’écouler avant de recevoir les résultats. S’ils sont réalisés à l’hôpital, les examens génétiques ne sont généralement pas à la charge du patient.
Chez les personnes à risque de transmission :
Le généticien peut dépister des personnes à risque de transmission à leurs enfants d’une maladie génétique grave et incurable identifiée dans leur famille (par exemple, mucoviscidose, myopathie, etc.).
Si ces personnes sont porteuses de cette maladie et, si elles le souhaitent en cas de projet parental, le médecin organise et coordonne le diagnostic prénatal (DPN) ou le diagnostic préimplantatoire (DPI).
Chez les personnes risquant de développer une maladie liée à une anomalie génétique :
Le généticien peut dépister les personnes qui risquent de développer une maladie liée à une anomalie génétique identifiée dans leur famille (par exemple, une prédisposition génétique au cancer).
L’objectif de ce dépistage est de mettre en place chez ces personnes, qui se révèlent porteuses de l’anomalie génétique, des mesures de prévention et de soin. On parle alors de « médecine prédictive ».
Après avoir établi son diagnostic, le médecin généticien oriente son patient, car sa prise en charge peut nécessiter de consulter de nombreux autres spécialistes.
Il apporte également une aide dans le soutien psychologique et social des patients, en les mettant en relation avec des professionnels spécialisés et en les aidant à trouver des structures d’accueil pour la vie quotidienne.
Le conseiller en génétique
Le conseiller en génétique exerce sous la responsabilité d’un médecin généticien. Son rôle est de :
- Aider le patient à mieux comprendre les conséquences des résultats de l’examen génétique pour lui et pour sa famille ;
- Présenter les risques éventuels de la transmission de la maladie à ses enfants ;
- Prescrire certains examens génétiques et communiquer leurs résultats au patient, avec l’accord du médecin généticien ;
- Informer le patient sur la prise en charge médicale et les thérapies possibles après la réalisation de l’examen génétique ;
- Être à l’écoute du malade en apportant un soutien psychologique autant qu’un suivi, dans le respect des conditions éthiques, sociales et culturelles.
D’autres acteurs peuvent être concernés et agir dans le parcours de soins en génétique, tels que les médecins généralistes ou les médecins spécialistes d’organes (cardiologue, hépatologue, par exemple).
Le généticien biologiste
Le généticien biologiste réalise les examens génétiques au sein du laboratoire de biologie médicale.
Il peut effectuer des analyses des chromosomes (cytogénéticien) ou des gènes (généticien moléculaire). Il vérifie les résultats des examens et met au point les examens diagnostiques pour les anomalies génétiques nouvellement identifiées.
En raison de la haute technicité des analyses effectuées et de la particularité des informations obtenues (résultats prédictifs ou pré-symptomatiques, c’est-à-dire avant l’apparition de symptômes), le généticien biologiste est agréé par l’Agence de la biomédecine.
Le psychologue
Le rôle du psychologue est d’accompagner les patients, qui peuvent être confrontés à des situations délicates :
- Maladies évolutives entraînant des dysfonctionnements moteurs et cognitifs ;
- Maladies rares difficiles à diagnostiquer ;
- Maladies génétiques incurables, etc.
Le psychologue est là pour apporter le soutien nécessaire aux patients afin de les préparer et de les accompagner au mieux, à la fois pour gérer eux-mêmes la maladie, mais aussi pour en gérer les répercussions familiales.
La consultation avec le psychologue est proposée au patient et à sa famille.
Techniques d’analyse génétique
admin
Lorsque le contexte médical, personnel ou familial évoque une maladie d’origine génétique, un médecin peut être amené à prescrire un examen génétique. Plusieurs méthodes d’analyses peuvent être utilisées.
Le plus souvent, une prise de sang pour le patient
Le principe d’un examen génétique est d’analyser le matériel génétique (ADN ou chromosomes) qui se trouve dans vos cellules.
Le plus souvent, l’analyse est réalisée par une prise de sang.
Certaines situations particulières nécessitent un autre type de prélèvement comme par exemple :
- La salive ;
- Les cellules de la peau ;
- Les cellules musculaires.
Dans le cas d’un diagnostic prénatal (DPN) au cours d’une grossesse, en fonction de la situation et du terme de la grossesse, l’analyse génétique du fœtus peut être réalisée à partir de :
- Un échantillon de liquide amniotique (liquide dans lequel se trouve le fœtus) ;
- Un échantillon de cellules du trophoblaste (futur placenta) ;
- Une prise de sang chez la mère (de l’ADN issu du fœtus circule en petite quantité dans le sang de la mère).
Le prélèvement est transmis à un laboratoire d’analyse spécialisé. L’analyse et la méthode utilisée dépendent de l’indication de la maladie recherchée.
Où se trouve l'ADN dans le corps humain ?
L’ADN (acide désoxyribonucléique) se situe dans le noyau de chacune des cellules du corps humain. La molécule d’ADN est la base de notre information génétique : elle contient toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement du corps.
Analyser les chromosomes
Si l’anomalie résulte d’un problème au niveau du chromosome, on parle d’anomalie chromosomique.
Ce type d’anomalies peut notamment être dû à :
La présence d’un chromosome supplémentaire sur une des paires (trisomie)
L’absence d’un chromosome sur une des paires (monosomie)
La présence ou l’absence d’une partie d’un chromosome seulement
Pour identifier ces anomalies chromosomiques, différentes méthodes d’analyse peuvent être demandées selon l’indication parmi lesquelles :
Le caryotype consiste à observer l’ensemble des chromosomes constituant le patrimoine génétique d’un individu.
Une étape de culture des cellules est nécessaire (2 à 3 semaines) afin que les chromosomes puissent être observés au microscope au moment où ils se divisent (seul moment où ils sont visibles). On pourra ainsi les classer par paire, et en vérifier le nombre, la forme et la structure.
L’analyse par FISH est une technique qui permet de voir une zone spécifique d’un chromosome, contrairement au caryotype qui permet de tous les analyser. Elle est proposée lorsque les signes cliniques orientent l’examen génétique vers un chromosome précis.
Le principe de l’analyse par FISH est de rendre fluorescente la zone du (ou des) chromosome(s) que l’on veut observer au microscope. Cet examen est généralement plus rapide et permet de visualiser des anomalies de trop petite taille pour être identifiées sur le caryotype.
Analyser les gènes
Si l’anomalie résulte de la modification d’un gène (ADN), on parle généralement de mutation. Ces mutations peuvent entraîner des dysfonctionnements plus ou moins graves : on parle alors de maladie génique. Dans cette situation, la maladie peut être :
Monogénique
La maladie résulte de la mutation d’un seul gène
Polygénique
La maladie résulte de la mutation de plusieurs gènes
Pour identifier ces mutations, on utilise une méthode de séquençage des gènes.
Le principe du séquençage est la lecture du code génétique pour repérer une erreur parmi les gènes (appelée aussi mutation). L’appareil qui permet cette lecture s’appelle un séquenceur.
Contrairement aux chromosomes, l’ADN n’est pas visible au microscope. Une étape préalable est donc nécessaire pour que le séquenceur puisse lire le gène. Elle consiste à reproduire le fragment d’ADN en plusieurs millions de copies identiques (technique dite de PCR (polymerase chain reaction)).
Une fois amplifié, l’ADN peut alors être lu.
Les nouvelles générations de séquenceurs (NGS pour l’anglais new generation sequencing) permettent cette lecture de manière beaucoup plus rapide. Ces techniques sont généralement utilisées pour lire plusieurs gènes en même temps, voire l’ensemble des gènes d’une personne si l’indication le nécessite (on parle alors d’exome). Néanmoins, plus le nombre de gènes séquencés est important, plus le temps d’interprétation sera long.
Analyses mixtes (chromosomes et gènes)
Certaines techniques plus récentes mixent l’approche de cytogénétique (analyses des chromosomes) et de la génétique moléculaire (analyse des gènes).
Cette technique, aussi appelée CGH array, permet de repérer des anomalies chromosomiques ou l’existence de grands morceaux d’ADN (ou de gènes) en plus ou en moins.
Le principe de la puce est de comparer l’ADN d’un patient à de l’ADN standard. Cela permet de voir s’il y a une augmentation ou une diminution anormale du matériel génétique qui pourrait expliquer la maladie recherchée.
Les séquenceurs sont parfois utilisés non pas pour « lire » l’ADN, mais pour permettre de compter le nombre de chromosomes et donc de mettre en évidence, par exemple, la présence de monosomie (un chromosome en moins) ou de trisomie (un chromosome en plus).
Recevoir les résultats de l’examen génétique
La durée nécessaire à la réalisation d’un examen génétique varie : certains ne demandent que quelques jours, d’autres nécessitent plusieurs mois.
Elle dépend notamment de :
- La technique utilisée ;
- L’anomalie recherchée ;
- La nécessité éventuelle de combiner plusieurs techniques afin d’aboutir à un diagnostic.
Une fois les résultats de l’examen génétique disponibles :
Le diagnostic est rendu par le médecin prescripteur lors d’une consultation individuelle.
Il est possible que l’ensemble des analyses réalisées ne permette pas de poser le diagnostic. Cependant, les techniques et les connaissances en génétique se développent très rapidement. Il est possible qu’une impasse diagnostique actuelle puisse trouver une réponse d’ici quelques années.
Il arrive également de trouver d’autres anomalies non recherchées au départ :
Lorsqu’on analyse les chromosomes ou plusieurs gènes (caryotype, séquençage ou puces), une anomalie génétique non recherchée initialement peut être découverte. Au moment de la prescription, votre médecin vous détaillera les modalités d’information de ces résultats particuliers.
Six exemples de maladies génétiques
admin
On dénombre environ 6 000 maladies génétiques dans le monde. Leurs causes sont aussi diverses que les symptômes qui en découlent. Cet article donne un aperçu du fonctionnement de six maladies génétiques. Il montre qu’il n’existe pas UNE maladie génétique mais DES maladies génétiques avec chacune ses particularités.
Pour en savoir plus sur une maladie génétique particulière, consultez le portail de référence des maladies rares Orphanet.
La mucoviscidose
La mucoviscidose touche les voies respiratoires et le système digestif.
C’est la maladie génétique la plus fréquente dans les populations occidentales (environ 1 nouveau-né sur 4 000). En France, le dépistage néonatal généralisé permet le diagnostic de plus de 95 % des cas depuis 2002.
Cette maladie provient d’une dérégulation du transport du chlore dans les cellules qui augmente la viscosité du mucus (sécrétions). Ce mucus s’accumule ensuite dans les voies respiratoires et digestives, ce qui provoque les symptômes.
Ses principaux symptômes :
- Encombrements bronchiques ;
- Infections respiratoires ;
- Problèmes digestifs ;
- Stérilité masculine.
La dérégulation cellulaire de la mucoviscidose est causée par une mutation des deux copies du gène CFTR, situé sur le chromosome 7.
C’est une maladie autosomique récessive (c’est-à-dire transmise par les deux parents à la fois).
Les parents d’un enfant atteint sont porteurs d’une seule mutation, sans conséquence pour leur propre santé. Mais chacun de leurs enfants a une probabilité de 1 sur 4 d’hériter des deux mutations parentales et d’être atteint de la maladie.
La neurofibromatose de type 1
Il existe différents types de neurofibromatose. Celle de type 1 est la plus courante et touche environ 1 personne sur 4 000.
Les manifestations cliniques sont très variables d’une personne à l’autre, même au sein d’une même famille.
Les manifestations cutanées de type « taches café-au-lait » (taches sombres sur la peau) sont les plus fréquentes.
Parmi les autres symptômes possibles, on trouve des tumeurs bénignes de tailles variables (appelées neurofibromes), plus ou moins invalidantes, situées le long des nerfs ou sur la peau.
Une petite proportion des malades est concernée par des complications graves, essentiellement des tumeurs malignes.
La neurofibromatose est causée par une mutation du gène NF1 situé sur le chromosome 17.
C’est une maladie autosomique dominante ce qui signifie que même si un seul des deux allèles du gène est muté, la personne est malade.
Le risque pour une personne de transmettre la maladie à son enfant est de 1 sur 2.
Il existe un taux élevé de mutations spontanées (appelées aussi « mutation de novo »).
Cela signifie que, dans la moitié des cas, la neurofibromatose de type 1 apparait sans aucun antécédent familial (ni le père, ni la mère ne sont malades).
La trisomie 21
Également appelée syndrome de Down, la trisomie 21 résulte d’une anomalie chromosomique.
Les conséquences habituelles de cette maladie sont :
- Déficience intellectuelle variable ;
- Aspect caractéristique du visage (qui n’empêche pas l’enfant d’avoir des traits de ressemblance avec ses parents) ;
- Diminution du tonus musculaire ;
- Malformations d’importance variable (le plus souvent du cœur ou de l’appareil digestif).
La trisomie 21 résulte d’une anomalie chromosomique provoquée par la présence d’un troisième exemplaire (complet ou partiel) du chromosome 21.
Elle survient sans aucun antécédent familial dans la grande majorité des cas, souvent en lien avec un âge maternel élevé.
L’hémophilie
L’hémophilie touche essentiellement les garçons (environ 1/5 000). C’est une maladie hémorragique héréditaire due à l’absence ou au déficit d’un facteur de coagulation.
L’hémophilie est à l’origine de saignements spontanés ou consécutifs à des traumatismes, même mineurs.
Les saignements articulaires (appelés des hémarthroses) sont responsables de douleurs et peuvent aboutir à une destruction de l’articulation.
Le gène de l’hémophilie est situé sur le chromosome X, ce qui explique le mode de transmission.
Seuls les garçons sont touchés car ils ne possèdent qu’un seul chromosome X (obligatoirement transmis par la mère), les femmes porteuses de la mutation n’étant que conductrices.
Une femme conductrice peut transmettre son anomalie génétique avec une probabilité de 1 sur 2 à chacun de ses enfants : un garçon sur deux sera atteint, une fille sur deux sera conductrice.
Les myopathies
Les myopathies constituent un ensemble de maladies neuromusculaires dont la plus connue est la myopathie de Duchenne (1 nouveau-né de sexe masculin sur 3 300). Il en existe beaucoup d’autres, d’expression et de transmission variables.
Les symptômes varient dans leurs manifestations et leur intensité en fonction du type de myopathie.
Généralement, ces maladies se traduisent par une faiblesse musculaire généralisée.
Cela provoque souvent des problèmes cardiaques et respiratoires.
Chaque type de myopathie correspond à une protéine déficiente différente, jouant un rôle dans la fabrication et le fonctionnement des muscles ou dans la jonction entre muscles et nerfs.
Il existe environ une centaine de gènes différents en cause dans les myopathies : certains sont liés au chromosome X, d’autres sont à transmission autosomique récessive ou dominante.
La drépanocytose
La drépanocytose est une maladie génétique du sang qui affecte plus particulièrement les populations d’origine africaine, environ 50 millions de personnes dans le monde.
La drépanocytose se caractérise par une anomalie de l’hémoglobine, contenue au sein des globules rouges, qui assure le transport de l’oxygène vers les tissus. L’hémoglobine anormale va entraîner une déformation et une rigidité anormale de ces globules.
Les globules rouges anormaux sont détruits en excès (leur nombre est alors réduit au sein de l’organisme), ce qui devient source d’anémie chronique (un appauvrissement du sang, provoquant un état de faiblesse).
De plus, ils ont tendance à se fixer les uns aux autres et obstruer les vaisseaux sanguins. Ces « crises vaso-occlusives » sont douloureuses et sources d’infections.
La drépanocytose est causée par une mutation du gène HBB, en charge de coder l’un des constituants de l’hémoglobine, situé sur le chromosome 11.
C’est une maladie autosomique récessive : la personne n’est malade que si elle porte les deux copies mutées du gène HBB.
Si les parents d’un enfant atteint sont porteurs d’une seule mutation, chacun de leurs enfants a une probabilité de 1 sur 4 d’hériter des deux mutations parentales et d’être atteint de la maladie.
Les symptômes d'une maladie génétique apparaissent-ils dès la naissance ?
Pas forcément. Certaines maladies génétiques se manifestent dès la naissance ou la petite enfance. D’autres ne deviennent visibles qu’après plusieurs années, passées sans symptômes visibles. Avant cela, la personne est porteuse de la maladie mais ne présente aucun signe, aucun symptôme : on dit qu’elle est asymptomatique.
Pour aller plus loin
Parcours de soins en génétique
admin
Le parcours de soins suivi par un patient en génétique médicale commence et se termine par une consultation médicale. Ces consultations visent à donner au patient le maximum d’informations concernant la maladie pour laquelle il consulte, les enjeux d’un examen génétique et les implications pour lui et sa famille, les mesures de prévention ou de soin qui existent.
Les raisons de consulter un médecin généticien
Le patient peut être adressé par un médecin généraliste ou spécialiste, ou consulter de lui-même un médecin généticien.
Si le patient présente des signes d’une maladie
Quand le patient présente les signes d’une maladie, le médecin traitant peut recourir à la consultation de génétique pour obtenir une aide au diagnostic. Dans certains cas, la suspicion du caractère génétique est évidente. Pour d’autres, il s’agit de bénéficier des compétences d’un généticien pour établir un diagnostic complet (souvent des maladies rares).
Si la personne ne présente pas de signe de la maladie
Lorsqu’une personne ne présente pas de signes d’une maladie génétique familiale, elle est dite « asymptomatique ». Si la consultation de conseil génétique a montré un risque pour cette personne d’être porteuse de l’anomalie génétique identifiée dans sa famille, un examen peut lui être proposé.
La prescription d’un examen génétique se fait par une équipe pluridisciplinaire, spécialisée dans la prise en charge des personnes asymptomatiques.
Cette équipe réunit notamment des généticiens, des spécialistes de la maladie en cause et des psychologues, afin que la personne comprenne tous les enjeux de l’examen génétique et qu’elle dispose de l’information nécessaire à son choix. Un consentement est signé avant la réalisation de l’examen.
En cas de grossesse pathologique
On considère qu’une grossesse est pathologique lorsqu’une anomalie est suspectée chez l’enfant attendu.
Il y a 2 cas de figure :
- Soit des antécédents médicaux particuliers de la femme enceinte et/ou de son conjoint ;
- Soit à la suite d’examens de dépistage prénatal, qui montrent une augmentation du risque d’anomalie chromosomique. Ces examens de dépistage prénatal comprennent les examens biologiques et les échographies fœtales.
Une consultation de génétique peut ainsi être proposée à la femme enceinte, et son dossier peut être pris en charge par le Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN). Cette consultation permet d’orienter d’éventuelles investigations génétiques du fœtus, en vue de préciser la pathologie et son degré de gravité.
Les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) sont les centres d’expertise du diagnostic prénatal. Ils regroupent tous les professionnels de santé concernés par cette activité (médecins spécialistes en gynécologie-obstétrique, en génétique médicale, en échographie fœtale, en pédiatrie néonatale et en psychologie). Ils sont garants d’une prise en charge médicale personnalisée pré- et post-natale.
La consultation de génétique
Les consultations de génétique sont assurées par un médecin généticien. Elles peuvent être complétées par l’intervention d’un conseiller en génétique, exerçant sous la responsabilité du médecin.
L’objectif premier d’une consultation de génétique est l’information. Le généticien va aborder plusieurs sujets avec le patient :
- Les enjeux de la consultation (étude familiale, diagnostic) ;
- Les spécificités de la maladie suspectée ou diagnostiquée (symptômes, mode de transmission) ;
- Les possibilités de prévention ou de traitement si possible ;
- Les modalités du test génétique (communication du résultat, délais, limites du test, liberté d’y recourir ou non, etc.) si nécessaire.
Avant la consultation, et si le patient est adressé par un médecin généraliste ou un spécialiste, le généticien a besoin d’un courrier détaillé de sa part, accompagné de tous les éléments médicaux associés à la pathologie du patient (radiographies, échographies, prises de sang, résultats d’examens anatomopathologiques, auditifs, oculaires, etc.).
Dans certains cas, afin de permettre au généticien de préparer au mieux la consultation, les patients peuvent être invités à répondre à des questionnaires sur leurs antécédents médicaux et sur leur famille.
Le généticien interroge le patient sur ses antécédents familiaux : il cherche à établir l’arbre généalogique précis du patient et son histoire personnelle.
Cela permet de savoir quelles sont les maladies qui ont pu toucher de près ou de loin ses proches, mais aussi de s’assurer que la maladie recherchée est potentiellement génétique et ne relève pas d’une autre cause (environnement, mode de vie, etc.).
Le généticien peut ainsi comprendre le mode de transmission de la maladie et prescrire le bon examen associé. Par ailleurs, un examen clinique peut éventuellement être réalisé lors de la consultation, avec si besoin la prise de photos pouvant être utiles au diagnostic.
À la fin de la consultation, ou à l’occasion d’une autre consultation, le médecin peut proposer un examen génétique si une prédisposition héréditaire est identifiée et en fonction de la pathologie suspectée.
Un consentement signé est alors systématiquement demandé au patient, avant toute réalisation.
Cette prescription est adaptée selon le contexte médical et se fait au cas par cas. Il s’agit d’un examen qui peut concerner d’autres membres de sa famille.
L’information transmise par le médecin ou le conseiller en génétique doit permettre au patient d’être en mesure de comprendre ce qu’impliquent l’examen et son caractère non-obligatoire.
Découvrez les étapes du parcours de soins en génétique en images.
L’examen génétique
Un examen génétique (également appelé test génétique) est un examen de biologie médicale, qui repose le plus souvent sur une prise de sang.
L’examen génétique permet d’étudier une partie du matériel génétique (chromosomes et/ou ADN) afin d’identifier une ou plusieurs anomalies éventuelles.
Cet examen permet de :
- Poser le diagnostic d’une maladie génétique ;
- Savoir, dans un contexte particulier, si une personne à risque peut transmettre une maladie familiale à ses enfants.
En raison de sa particularité, l’examen doit être réalisé par un laboratoire autorisé par l’Agence régionale de santé. Les biologistes en charge du test doivent être agréés par l’Agence de la biomédecine.
En fonction de sa complexité, l’obtention des résultats peut prendre de quelques semaines à plusieurs mois. Le laboratoire transmet le résultat au médecin prescripteur qui communiquera à son tour le résultat au patient lors d’une consultation individuelle, afin de garantir un accompagnement personnalisé de ce résultat.
En France, plus de 3 000 maladies différentes peuvent être diagnostiquées avec les examens génétiques, grâce au fonctionnement en réseau des laboratoires spécialisés.
Dans certaines situations de maladies très rares, le diagnostic peut être fait dans un laboratoire spécialisé situé hors de France.
Les tests génétiques vendus sur Internet sont-ils autorisés ?
En France, acheter un test génétique sur Internet est interdit ! Et peut être puni d’une amende de 3 750€. Les conclusions de ces tests génétiques n’ont aucune pertinence médicale sur le développement potentiel d’une maladie génétique. Attention également à la sécurisation du stockage des données.
Si un diagnostic est établi :
- Le médecin généticien oriente son patient, dont la prise en charge peut nécessiter de consulter de nombreux autres spécialistes ;
- Le médecin apporte une aide dans le soutien psychologique et social du patient, en le mettant en relation avec des professionnels spécialisés et en l’aidant à trouver des structures d’accueil pour la vie quotidienne.
Si une anomalie génétique est mise en évidence lors de l’examen, le médecin avertit le patient (ou ses parents s’il est mineur) de l’importance d’informer les autres membres de la famille susceptibles d’être porteurs de la même anomalie.
Il l’aide à savoir quels sont les membres susceptibles d’être concernés à partir de son arbre généalogique. Il l’avertit aussi du risque que son silence pourrait leur faire courir, dès lors que des mesures de prévention ou de soin, ou de diagnostic prénatal ou préimplantatoire existent.
En aucun cas, le médecin n’a le droit de convoquer directement les apparentés. Une fois les analyses achevées, le généticien peut proposer un suivi adapté à chacun.
En quoi consiste l'information de la parentèle ?
Si une personne est atteinte d’une maladie génétique grave pour laquelle un traitement ou des mesures de prévention sont possibles, il est utile de prévenir les autres membres de sa famille. Car, lorsqu’un membre d’une famille est porteur d’une anomalie génétique, d’autres membres sont susceptibles de l’être également.
En l’absence de diagnostic :
Le médecin peut être amené à prescrire des examens complémentaires.