Le génome et l’ADN
Tout le matériel génétique d’un organisme constitue le génome.
Le génome est unique à chaque personne. Il se retrouve dans le noyau de chacune des milliards de cellules du corps humain.
Il est l’ensemble des instructions nécessaires pour créer un être vivant, telle une collection de livres de recettes.
Si l’on conserve l’analogie d’une collection de livres, le génome est composé de 46 volumes que sont les chromosomes.
Ces chromosomes constituent l’ADN. Ils s’écrivent dans un alphabet de quatre lettres :
A pour adénine, C pour cytosine, G pour guanine et T pour thymine.
Organisées en paires, ce sont des bases appelées nucléotides.
Composé de plus de 3 milliards de paires de lettres, le génome de chaque personne remplirait l’équivalent de 400 dictionnaires.
Le génome contient environ 20 000 recettes appelées gènes, eux-mêmes composés d’introns et d’exons.
Ces recettes utilisent les exons pour produire ou coder les protéines du corps, par exemple dans les muscles, le cœur ou le cerveau.
L’ensemble des exons du génome est appelé l’exome.
Bien qu’il ne corresponde qu’à 1 % du génome, c’est dans l’exome qu’on retrouve la grande majorité des anomalies dites variations, responsables des maladies génétiques rares.
Les 99 % du génome restant sont dits non codants.
Les variations du génome
Si l’on compare l’ADN de deux personnes, on retrouve en moyenne une différence, une variation toutes les 1000 lettres.
Cela signifie qu’entre deux personnes, le code génétique est identique à plus de 99 %.
On compte plus de 3 millions de variations dans le génome d’une personne et 20 000 dans l’exome.
Collectivement et en combinaison avec l’environnement, ces variations sont responsables du caractère unique de chaque être humain.
Elles peuvent être fréquentes ou rares, c’est-à-dire retrouvées chez un grand nombre de personnes ou uniques.
Elles sont de tout type et de toute taille, pouvant aller d’un changement d’une seule lettre, à la suppression ou l’ajout d’un chromosome.
La vaste majorité des variations génétiques de chaque personne est transmise par chacun des parents.
Plus rarement, elles sont nouvelles, jamais retrouvées chez les parents.
Ces variations génétiques résultent alors d’erreurs de la machinerie cellulaire, soit durant la fabrication des spermatozoïdes ou des ovules, soit dans les premières divisions de l’embryon.
Chaque variation, qu’elle soit transmise ou nouvelle, peut avoir un impact positif, négatif ou neutre.
Une variation neutre n’aura aucun effet visible sur la personne concernée.
Une variation positive peut, dans un environnement donné, apporter un avantage à la personne qui en est porteuse. Par exemple, l’empêcher de développer une maladie infectieuse.
Une variation négative perturbe des fonctions dans la cellule et entraîne une maladie génétique.
Le caractère généralement rare des variations négatives explique pourquoi la plupart des maladies génétiques sont rares.
Le grand nombre de gènes dans le génome (20 000) explique pourquoi ces maladies se comptent par milliers.
Le séquençage nouvelle génération
Le séquençage est une technique qui consiste à lire l’ADN.
Jusqu’à récemment, il était impossible de séquencer de grandes quantités d’ADN chez une personne.
Les explorations dans un contexte de maladie génétique se limitaient donc à étudier un ou quelques gènes suspectés en fonction des hypothèses médicales.
Des évolutions technologiques majeures permettent aujourd’hui de séquencer rapidement et à moindre coût la totalité de l’exome ou du génome d’un individu.
C’est ce qu’on appelle le séquençage nouvelle génération.
Les grandes quantités de données produites par ces nouvelles technologies sont analysées grâce à des outils informatiques puissants.
Ils permettent de comparer le génome étudié à un celui de référence et d’identifier les variations génétiques.
Interprétation des résultats
Bien que la lecture d’un génome entier soit aujourd’hui possible, son interprétation reste difficile et limitée aux connaissances actuelles.
Afin de faciliter cette interprétation, il est souvent nécessaire d’étudier l’ADN des parents et plus rarement d’autres membres de la famille.
Étant donné le grand nombre de variations chez chaque individu, le défi dans le cas d’une maladie génétique consiste à identifier la variation responsable.
Cela revient à chercher une aiguille dans une botte de foin.
Cette analyse utilise de nombreux outils informatiques et requiert l’expertise combinée de bio-informaticiens, de biologistes et de généticiens cliniques.
Il est néanmoins possible que le résultat soit négatif ou qu’une variation de signification inconnue soit identifiée.
Exceptionnellement, cet examen peut mener à la découverte d’informations concernant d’autres maladies qui surviendraient plus tard au cours de la vie et pour lesquelles des mesures préventives ou un traitement sont disponibles.
Par exemple, une anomalie responsable de cancers du sein et des ovaires dans le gène BRCA1.
Ces informations ont une importance médicale pour le patient et les membres de sa famille.
La décision d’en être informée ou pas revient au patient.
De façon générale, trois résultats sont possibles pour la maladie concernée :
– Positif : après l’identification définitive ou hautement probable de la cause de la maladie ;
– Non concluant : dans le cas d’une identification de variation génétique candidate où la causalité reste incertaine. Un tel résultat pourrait mener à des investigations supplémentaires susceptibles de le faire évoluer en fonction de l’avancement des connaissances scientifiques ;
– Négatif : s’il se confirme, l’absence apparente dans l’état actuel des connaissances scientifiques de la cause de la maladie étudiée.
La recherche dans le domaine fait évoluer les connaissances.
Il est donc possible que la cause d’une maladie soit identifiée quelques années après un premier examen par une réanalyse périodique des données.
En raison de la complexité et du caractère potentiellement sensible des résultats, il est essentiel que leur communication soit réalisée par un professionnel de la génétique bien au fait des spécificités de cet examen.
